Amhureddau Tirzepatide

Amhureddau Tirzepatide|Rheoli Amhuredd Tilpeptid|Synthesis Custom Amhuredd a Chadarnhad Strwythur|Gwyddoniaeth -Peptid

Tirzepatide rheoli amhureddau - ar gyfer GLP-1/GIP deuol-ymchwil ansawdd cyffuriau targed, adrodd cyffuriau generig.Science{5}}Mae peptid yn darparu synthesis arferiad o amhureddau sy'n gysylltiedig â tilpeptide, gan gynnwys peptidau dileu, amhureddau ocsidiedig, diblisgo asid brasterog{-yn seiliedig ar ymchwil ansawdd cyffuriau targed, adrodd ar gyffuriau generig. gyda data cadarnhau strwythurol. Croeso i chi gysylltu â ni.

Tirzepatide (Tirzepatide) yw'r agonist deuol GLP-1/GIP a luniwyd gan Eli Lilly, ac mae wedi bod yn ei anterth y ddwy flynedd hyn. Mae ganddo effaith dda o ostwng siwgr ac effaith gref o leihau pwysau, a gelwir y fersiwn wedi'i huwchraddio o "y cyffur gwyrthiol ar gyfer colli pwysau". Gweithgynhyrchwyr domestig o gyffuriau generig peptid, mae llawer yn syllu arno - ar ôl i'r patent ddod i ben, a all redeg yn gyntaf trwy ansawdd yr ymchwil, a fydd yn cael cyfle i fachu'r generig cyntaf.

 

Fodd bynnag, nid yw ansawdd tilpeptid mor hawdd i'w astudio. Mae'n fwy cymhleth na simethicone, gyda 39 o asidau amino, cadwyn ochr asid brasterog (asid eicosanedioic) a chysylltydd. Mae'r amhureddau a all ymddangos yn ystod y broses synthesis yn llawer uwch na rhai peptidau cyffredin. Mae'n rhaid i beptidau coll, amhureddau ocsideiddiol, cynhyrchion gollwng asid brasterog, dimers, amhureddau cysylltiedig-cysylltydd gael rheolaeth, rhaid i bob un fod yn glir.

 

Rydym wedi cronni llawer o brofiad yn y synthesis o amhureddau peptid cymhleth. Rydym wedi arbenigo mewn astudio tilpeptid, a gwyddom beth yw'r anawsterau yn ei broffil amhuredd a beth yw'r eitemau rheoli hanfodol. Gallwn addasu synthesis gwahanol reolaethau amhuredd tilpeptid yn ôl eich anghenion, gyda data cadarnhau strwythur, a'ch helpu i sefydlu'r dull fel y byddwch yn llai tebygol o gael atodiad wrth ffeilio.

Mae strwythur moleciwlaidd tilpeptid yn pennu bod ei broffil amhuredd yn llawer mwy cymhleth na phroffil peptidau cyffredinol. Pan fyddwn yn cynnal astudiaethau amhuredd, rydym yn canolbwyntio'n bennaf ar y categorïau hyn:

Peptid ar goll
Mae'r 39 asid amino, y mae unrhyw un ohonynt yn cael ei fethu yn ystod y broses synthesis, yn amhuredd. Dosbarthwyd amseroedd cadw'r peptidau coll ar HPLC yn eang, gyda gwahanol polaredd y peptidau coll mewn gwahanol safleoedd. Mae rhai ar goll yn y N-terminws, rhai yn y canol, a rhai ger y safle atodi asid brasterog. Rydym wedi derbyn archeb gan gwsmer am 15 peptid coll mewn gwahanol safleoedd i leoleiddio'r holl amhureddau coll posibl yn eu proses.

amhureddau ocsideiddio
Wedi'i fodloni yn y dilyniant o tilpeptide yn agored i ocsidiad i sulfoxide ac yna i sulfone. Mae amhureddau ocsidiedig yn aml yn ymddangos mewn astudiaethau sefydlogrwydd ac yn tyfu ar ôl cyfnod o amser. Rydym wedi gwneud cymhariaeth, o dan amodau carlam am fis, gall y brig ocsideiddio dyfu i fwy na 0.3%, heb reolaeth.

Cynhyrchion colli asid brasterog
Mae hwn yn amhuredd sy'n unigryw i tilpeptid. Mae ei gadwyn ochr asid brasterog (asid eicosanedioic) ynghlwm wrth lysin trwy gysylltydd, a gall yr addasiad hwn gael ei daflu'n rhannol yn ystod synthesis neu storio, gan arwain at waredu asid brasterog - amhureddau. Yn fwy problematig, gall y gollyngiad ddigwydd mewn gwahanol leoliadau - rhwng yr asid brasterog a'r cysylltydd, neu rhwng y cysylltydd a'r peptid - gan arwain at wahanol amhureddau. Rydym wedi syntheseiddio sawl amhuredd sy'n gysylltiedig ag asid brasterog ar gyfer ein cwsmeriaid, yn amrywio o gollyngiad cyflawn i adran fach yn unig.

Dimers/polymerau
Mae dau neu fwy o foleciwlau tilpeptid yn clwstwr gyda'i gilydd i ffurfio dimer neu uwch. Mae pwysau moleciwlaidd y dimer ddwywaith yn fwy na'r prif frig, ac mae'n aml yn uchafbwynt eang ar HPLC, felly mae'n rhaid ei wahanu a'i buro'n arbennig cyn y gellir ei ddefnyddio fel rheolydd. Rydym wedi gwneud y gwaith o baratoi dimers, a chymerodd sawl rownd o buro i gyflawni purdeb o fwy na 95%.

Linker{0}}amhureddau cysylltiedig
Mae addasiad asid brasterog tilpeptid yn defnyddio cysylltydd (ee, -Glu, PEG, ac ati), a gall y cysylltydd hwn ei hun gynhyrchu adweithiau ochr yn ystod synthesis, gan gynhyrchu amhureddau â chysylltwyr coll neu anghyflawn. Nid yw'r math hwn o amhuredd i'w gael mewn peptidau cyffredin, ond mae'n unigryw i tilpeptid, y mae angen ei astudio'n benodol.

Amhureddau deamidated
Mae asparagine (Asn) a glutamine (Gln) yn hawdd eu dadamidated o dan amodau asidig neu wresogi, gan arwain at isomerau. Mae yna nifer o Asn a Gln yn y dilyniant o tilpeptide, ac mae'r amhuredd deamidation yn aml yn ymddangos yn y prawf diraddio gorfodol, felly mae'n rhaid defnyddio'r cynnyrch rheoli i leoli'r amhuredd.

Diastereoisomers
Yn ystod y synthesis cadwyn hir, gall asidau amino unigol gael eu rasio, gan arwain at ddiastereoisomers. Fel arfer nid yw cynnwys y math hwn o amhuredd yn uchel, ond bydd arbenigwyr yn gofyn wrth ddatgan, ac mae'n well cael cynnyrch rheoli i'w gadarnhau.

Ni ellir prynu llawer o'r amhureddau hyn ac mae angen eu syntheseiddio'n arbennig. Rydym wedi gwneud llawer o brosiectau ar addasu amhureddau tilpeptid, gan gwmpasu'r holl gategorïau uchod.

Dileu'r gyfres peptid
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, gyda chadarnhad MS ac NMR. Rydym wedi syntheseiddio set o beptidau gyda bylchiad asid amino 5 o N-terfynell i C{{{{{{}}terfynell).

amhureddau ocsideiddio
Met in Tilpeptide is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control. The purity is >95% a gallwn ddarparu'r sbectrwm LC-MS i gadarnhau graddau'r ocsidiad. Mae sylfocsid a sulfone yn cael eu gwahanu gan HPLC, a gallwn wneud y ddau.

Cynhyrchion colli asid brasterog
Dyma un o'r amhureddau anoddaf i weithio gydag ef mewn tilpeptid. Gall y gadwyn asid brasterog fod i ffwrdd yn gyfan gwbl, neu efallai ei fod wedi diffodd yn rhannol (ee mae'r ychydig garbonau olaf ar goll). Gallwn syntheseiddio cyfres o amrywiadau ar gyfer gwahanol safleoedd y gadwyn. Yn un o'r prosiectau mwyaf cymhleth yr ydym wedi'i wneud, gofynnodd y cwsmer inni syntheseiddio amhuredd ag 8 carbon ar goll o'r gadwyn asid brasterog, a chymerodd ddau fis i ni ei wneud yn iawn.

Dimer
Gellir paratoi dimers a ffurfiwyd gan ryngweithiadau croes{0}cysylltu neu nad ydynt yn{-cofalent trwy ddulliau gwahanol a'u hynysu a'u puro i ddarparu rheolyddion purdeb uchel. Mae dimers yn llafurus i buro, ond mae gennym y profiad i wybod sut i wahanu'r monomerau.

Linker{0}}amhureddau cysylltiedig
Gall y cysylltydd ( -Glu, PEG, ac ati) fod ar goll neu'n anghyflawn, gan arwain at gyfres o amhureddau cysylltiedig. Gallwn syntheseiddio amrywiol amrywiadau â chysylltwyr coll, cysylltwyr byrrach, neu gysylltwyr nad ydynt yn cyfateb, a'ch helpu i adeiladu sbectra amhureddau o'r fath.

Amhureddau deamidated
Ar gyfer y safleoedd Asn a Gln yn y dilyniant, gallwn baratoi rheolaethau amhuredd dadamidated trwy ddiraddio gorfodol neu synthesis wedi'i dargedu. Dim ond 1 yw'r gwahaniaeth mewn pwysau moleciwlaidd ar ôl dadamidation, nad yw'n hawdd ei wahaniaethu gan MS, felly rydym fel arfer yn defnyddio NMR neu amodau cromatograffig arbennig i gadarnhau.

Amhureddau eraill wedi'u haddasu
Os byddwch yn dod o hyd i amhuredd anhysbys newydd yn eich ymchwil, gallwn eich helpu i ddadansoddi'r strwythur a'i syntheseiddio. Anfonwch y samplau atom, byddwn yn gwneud dadansoddiad LC-MS, yn diddwytho'r strwythur, yna synthesis cyfeiriadol, ac yna'n cymharu'r amser cadw a'r sbectrwm màs i gadarnhau'r cytundeb. Rydym wedi gwneud y broses hon lawer gwaith ac mae'r gyfradd llwyddiant yn eithaf uchel.

Datblygu a dilysu dulliau dadansoddol
Wrth sefydlu dull HPLC neu LC-MS, mae angen rheolaeth amhuredd ar gyfer lleoleiddio, pennu gwahaniad, gwirio amrediad llinol ac adfer. Heb y rheolaeth, mae'r dilysu dull ar goll darn. Mae llawer o gwsmeriaid yn gofyn inni wneud ychydig o amhureddau allweddol yn gyntaf i sefydlu'r dull, ac yna'n araf i wneud y gweddill.

Sbectrometreg màs heterogenaidd
Pan fydd cyffur generig yn cael ei ddatgan, mae angen dadansoddiad ansoddol a meintiol cynhwysfawr o amhureddau proses a chynhyrchion diraddio. Mae angen i leoliad, cynnwys a strwythur pob amhuredd gael eu cadarnhau gan gynnyrch rheoli. Rydym wedi gweld y datganiad y wybodaeth yn cael ei anfon i lenwi, naw gwaith allan o ddeg yw amhureddau y darn hwn yn deall.

Astudiaethau sefydlogrwydd
Mewn{0}}profion sefydlogrwydd hirdymor a phrofion carlam, mae angen pennu pa gynhyrchion diraddio sy'n dominyddu a beth yw'r duedd o ran cynnwys. Gyda'r rheolaeth amhuredd, gallwn fesur a monitro'n gywir. Roedd cwsmer yn gwneud sefydlogrwydd paratoi tilpeptid, a chanfuwyd bod brig diraddio yn tyfu'n gyflym iawn o dan amodau carlam, felly fe wnaethom ei ddadansoddi a'i syntheseiddio gan MS i gadarnhau'r strwythur, ac yna roedd y cwsmer yn falch o adrodd amdano.

Profion rhyddhau swp
Ar ôl masnacheiddio, mae angen profi pob swp o API neu fformiwleiddiad am y sylwedd dan sylw. Mae rheolaethau amhuredd yn offer hanfodol ar gyfer profi rhyddhau.

Gwybodaeth am ddatganiadau cyffuriau generig
Mae astudiaethau amhuredd yn rhan allweddol o'r wybodaeth ffeilio. Mae darparu proffilio amhuredd cyflawn a data rheoli yn lleihau'n sylweddol y risg o ryddhau adolygiad.

Achos 1: cwmni fferyllol, rhaglen gyffuriau generig tilpeptid
Maent yn datblygu fersiwn generig o tilpeptid ac mae angen set gyflawn o reolaethau amhuredd ar gyfer dilysu dull. Fe wnaethom addasu 12 amhuredd ar eu cyfer: 5 peptid coll, 2 amhuredd ocsidiedig, 1 dimer, 2 gynnyrch gollwng asid brasterog, a 2 -amhuredd cysylltiedig â linker. Mae gan bob un ohonynt burdeb o fwy na 95%, ac mae data MS a NMR yn cyd-fynd â nhw. Dywedodd arweinydd y prosiect, "Mae amhureddau tilpeptid ddwywaith cymaint â pheptidau eraill, ond gallwch chi wneud pob un ohonynt, ac mae'r data'n gyflawn, sy'n arbed llawer o waith i ni." Yn ddiweddarach, cwblhawyd dilysu eu dull yn llwyddiannus, ac yn awr maent yn paratoi ar gyfer y datganiad.

Achos 2: Cwmni CRO, proffilio amhuredd
Ymgymerwyd â phrosiect ymchwil o ansawdd ar tilpeptid, a oedd yn gofyn am ddadansoddiad cynhwysfawr o amhureddau proses. Fe wnaethon nhw anfon y samplau peptid crai atom, a gwnaethom ddadansoddiad LC-MS, diddwytho strwythurau posibl nifer o amhureddau anhysbys, yna eu syntheseiddio mewn modd targedig, a chymharu amseroedd cadw a sbectra màs, a chadarnhau bod pedwar amhuredd newydd - dau ohonynt yn gysylltiedig â chysylltydd, ac roedd dau ohonynt yn amrywiadau o golli asid brasterog. Defnyddiodd y cleient y data hyn i fireinio'r proffiliau amhuredd a llwyddo i basio derbyniad y cleient.

Achos 3: Astudiaethau sefydlogrwydd, cwmni biotechnoleg
Roeddent yn archwilio sefydlogrwydd fformiwleiddiad tilpeptid a chanfuwyd bod maint y cynnyrch diraddio yn cynyddu'n gyflym o dan amodau carlam, ond nid oeddent yn gwybod beth ydoedd. Dadansoddwyd y sampl yn ôl LC-MS a thybiwyd ei fod yn amhuredd dadamideiddio ar safle Asn penodol, ac yna'i syntheseiddio mewn modd wedi'i dargedu a'i gadarnhau mewn cymhariaeth. Fe wnaethant sefydlu assay gan ddefnyddio'r rheolaeth hon a monitro tueddiad y cynnyrch diraddio yn gywir. Yn ddiweddarach, pan gyflwynwyd yr adroddiad, pwysleisiwyd y rhan hon o'r data gan yr arbenigwyr, ac oherwydd y data solet, ni chyhoeddwyd unrhyw iawndal.

Mae Tilpeptide yn gynnyrch poblogaidd, ond mae astudio amhuredd yn waith bregus, yn enwedig cynhyrchion diblisgo asid brasterog ac amhureddau sy'n gysylltiedig â chysylltiadau, na all llawer o weithgynhyrchwyr eu trin. Os ydych chi'n gwneud ymchwil o ansawdd neu ddatblygiad generig o tilpeptid ac angen rheolaethau amhuredd, mae croeso i chi gysylltu â ni. Rydym wedi gwneud llawer o waith, rydym yn gwybod beth yw'r anawsterau, ac rydym yn gwybod sut i wneud hynny.